問藥南極 青島“藍色藥庫”再添抗癌利器

經(jīng)過10余年探索，由青島自主研發(fā)的國際首個免疫抗腫瘤海洋多糖藥物BG136獲批臨床試驗

問藥南極，青島“藍色藥庫”再添抗癌利器

■海藥院全貌。

■正大制藥（青島）有限公司。

■注射用BG136。

■科研人員在正大制藥（青島）有限公司開展BG136原料藥生產(chǎn)。

□青島日報／觀海新聞記者 李勛祥

中國海洋大學醫(yī)藥學院教授、青島海洋生物醫(yī)藥研究院（以下簡稱“海藥院”）首席科學家于廣利最近很忙。這段時間，他正與同事們商討免疫抗腫瘤海洋一類新藥“注射用BG136”（以下簡稱“BG136”）臨床實施方案。同時，他也不得不面對一個“幸福的煩惱”：自公眾得知BG136于2022年底正式通過國家藥品監(jiān)督管理局審查，獲得《藥物臨床試驗批準通知書》以來，向他咨詢和申請臨床使用BG136的患者家屬越來越多。

作為BG136項目總負責人，于廣利樂見BG136經(jīng)10余年探索研究進入臨床試驗階段，但據(jù)他介紹，一期臨床主要針對健康人開展安全性評價，應用于患者還為時尚早。“2022年，我國新發(fā)腫瘤約482萬例，死亡病例約321萬例，新發(fā)腫瘤與死亡病例數(shù)量均占全球首位。雖然采取了各種防治措施，但新發(fā)腫瘤病例及死亡人數(shù)仍在增加，抗癌新藥的研發(fā)任重道遠?！庇趶V利說。

有效抗癌藥物少，臨床需求量巨大，抗腫瘤治療因此被視為世界難題。在此背景下，BG136進入臨床研究階段，讓人們看到了防治惡性腫瘤的又一新方案。作為國際首個免疫抗腫瘤海洋多糖藥物，BG136是如何被發(fā)現(xiàn)的？新藥開發(fā)過程中經(jīng)歷了哪些困難？第一次申請臨床試驗為何沒有通過？與同類藥物相比，有何創(chuàng)新性和先進性？

回顧BG136的研發(fā)歷程，其中的曲折艱辛揭示著青島科技工作者們“向海問藥”的探索歷程和社會價值。

“BG136”大事記

2010年至2015年

在開展海洋生物資源調查和評價的過程中，發(fā)現(xiàn)并驗證了南極褐藻的抗腫瘤潛力。

2014年

海藥院正式運行。BG136項目是海藥院開展熟化孵化的第一個海洋藥物項目。

2015年

海藥院設立“青島海洋藥物聚集（310）開發(fā)計劃”，對正式立項的BG136項目開展成果轉化。

2015年至2018年

BG136項目團隊重點開展中試工作。

2019年上半年

BG136項目轉到正大制藥（青島）有限公司聯(lián)合孵化，正式開展BG136原料藥生產(chǎn)。

2022年8月

由海藥院、中國海洋大學、正大制藥（青島）有限公司聯(lián)合研發(fā)的BG136開啟第二次臨床試驗申報。經(jīng)專家咨詢和答辯，最終在2022年12月通過審查，獲批臨床。

新藥發(fā)現(xiàn)

2010年，中國海洋大學訂購了一批海洋生物資源。在這批資源中，科研人員發(fā)現(xiàn)了一種南極褐藻，從中提取的活性物質結構獨特，具有天然的抗腫瘤藥性，這就是后來研發(fā)BG136的原料來源。

“2010年至2015年，我們承擔了國家海洋局公益專項‘海洋功能寡糖及其藥物工程技術開發(fā)’項目，在開展海洋生物資源調查和評價的過程中，發(fā)現(xiàn)并驗證了南極褐藻的抗腫瘤潛力?！庇趶V利是當時的項目負責人，他說，彼時國內外研究已經(jīng)證明，倍他葡聚糖（Beta－glucan）具有抗腫瘤作用，Beta－1，3／1，6－葡聚糖抗腫瘤效果尤其顯著。而他們在2010年發(fā)現(xiàn)的南極褐藻，正是這種分子結構，且倍他葡聚糖含量極高，為開發(fā)海洋藥物奠定了堅實基礎。基于該南極褐藻的分子結構特點，科研人員把研發(fā)的海洋藥物稱為BG136?！啊瓸G’是指倍他葡聚糖英文大寫首位字母，‘136’是指該化合物的分子結構?！庇趶V利說。

BG136是國際上首次將海藻來源的多糖應用于腫瘤的免疫治療。自20世紀80年代以來，日本、美國等國家紛紛關注到啤酒酵母、香菇、灰樹花中的β－1，3／1，6－葡聚糖，并以這些陸源原料開發(fā)抗腫瘤藥物，目前國際研發(fā)的10余個免疫抗腫瘤多糖藥物均處于Ⅰ期到Ⅲ期臨床研究階段。自20世紀90年代以來，我國多家企業(yè)也紛紛跟進。2002年至2006年，于廣利帶領團隊與山東兩家企業(yè)合作研發(fā)，但在原料方面卻遭遇了“卡脖子”問題?！拔覀冏铋_始就想以灰樹花為原料研發(fā)抗腫瘤藥物，這在當時是國際前沿，且在臨床上已經(jīng)得到了驗證。”于廣利坦言，當時與企業(yè)合作，一款抗腫瘤保健品已經(jīng)上市，一款抗腫瘤藥物已經(jīng)進入臨床研究階段。但就在這時，日本專家不愿出售菌種，國內公司也不再對他們出售灰樹花原料，這讓后續(xù)的研究不得不中止。

面對發(fā)展困境，于廣利將目光投向海洋。因為高鹽、低溫、缺光等海洋環(huán)境，往往能夠導致海洋生物產(chǎn)生一些結構奇特、生物活性多樣的化合物，為新藥研究和開發(fā)提供重要資源。但在海洋中尋找一種特殊的藥用資源，猶如大海撈針，談何容易？2007年，通過國際科技合作與交流專項，于廣利帶領團隊建立了糖芯片技術。該技術可以一次性針對大量海洋樣品開展活性評價，大大提高了篩選效率，最終助力科研人員發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤藥性的南極褐藻。

在此基礎上，于廣利等科研人員開展了深入研究，申請了“一種β－1，3／1，6－葡聚糖制備方法及其在制備藥物和功能制品中的應用”國家發(fā)明專利，為開發(fā)免疫抗腫瘤海洋一類新藥奠定了基礎。于廣利表示，在海洋領域，目前只有南極褐藻可以媲美甚至超越灰樹花等原料，這極具價值的“獨一份”海洋資源，讓科研人員在研發(fā)抗腫瘤藥物時可以獨立自主、充滿底氣。

中試放大

為加速海洋生物醫(yī)藥領域科技成果熟化開發(fā)和技術轉移轉化，2013年，中國海洋大學在國家海洋藥物工程技術研究中心和海大醫(yī)藥學院的基礎上創(chuàng)辦了海藥院。2014年，海藥院正式運行。BG136項目是海藥院開展熟化孵化的第一個海洋藥物項目。

胡婷博士是第一批加入BG136項目的工作人員?！白畛鯃F隊成員很少，我們常常戲稱是‘三個領導給兩個員工開會’。”胡婷回憶說，在BG136項目開發(fā)前期，基本是中國工程院院士、海藥院前院長管華詩，中國海洋大學于廣利教授以及趙峽教授帶領她和當時在讀研究生李建杰籌備謀劃。2015年，海藥院設立“青島海洋藥物聚集（310）開發(fā)計劃”，以于廣利等人前期申請的國家發(fā)明專利為技術核心，成立了由海大醫(yī)藥學院和海藥院組成的核心研發(fā)團隊，對正式立項的BG136項目開展成果轉化，團隊核心成員逐漸達30人。

2015年至2018年，BG136項目團隊重點開展中試工作。換言之，就是將在實驗室里利用南極海藻制備倍他葡聚糖的方法放大到生產(chǎn)線上，開展較小規(guī)模的生產(chǎn)試驗，為隨后的量產(chǎn)做準備?！斑@并不容易。因為在實驗室里開展研究是可以不計成本的，但真正要大量生產(chǎn)，就完全是另外一回事?！焙门e例說，在實驗室里制備樣品時，配料比是1：100，即1公斤南極海藻搭配100公斤的料液，這在生產(chǎn)上卻難以實現(xiàn)。“所以在相當長的一段時間里，我們圍繞實際生產(chǎn)開展設備研制，不斷改進工藝、降低成本，將配料比降低到了1：10左右，最終在威海和青島的兩家企業(yè)完成中試，實現(xiàn)倍他葡聚糖10克級到10公斤級樣品的制備?！?/p>

一項基礎研究實現(xiàn)轉化應用，完成中試極為關鍵。于廣利認為，“90％左右的海洋藥物都會囿于中試?！币虼耍珺G136中試的成功，極大鼓舞了科研人員的士氣。中試期間，明確BG136適應癥的工作同步進行，但這也經(jīng)歷了一段彎路?！癇G136的作用機理是通過激活機體先天免疫系統(tǒng)功能，進而發(fā)揮控制與清除腫瘤的作用。實際上，它是一種廣譜的抗腫瘤藥物?！庇趶V利介紹，但申請臨床試驗，必須確定一個適應癥。他們當時定過肺癌、乳腺癌或黑色素瘤，都遇到了不同程度的難題。因為結果不甚理想，BG136項目甚至一度停滯半年之久。

關鍵時刻，主攻腫瘤藥理學的首都醫(yī)科大學教授、海藥院聘用專家曲顯俊提出建議并開展指導，將BG136的適應癥調整到結直腸癌上。與此同時，來自美國克利夫蘭醫(yī)學中心的腫瘤免疫專家趙晨陽教授加入到項目組開展研究。后來經(jīng)多批次動物試驗，確定了BG136的給藥途徑、給藥周期、用藥劑量及作用機制，試驗結果顯示：BG136單獨使用時治療結直腸癌的抑制率達50％，聯(lián)合PD－1抗體用藥治療結直腸癌的抑制率達90％，效果顯著。

加速孵化

作為“藍色藥庫”新成員，BG136項目進入加速發(fā)展期，并得到了國家新藥創(chuàng)制重大專項經(jīng)費支持。在管華詩院士的指導下，海藥院設立了BG136項目總負責人，以及藥學研發(fā)小組、藥理藥效研發(fā)小組、藥劑學小組與藥代小組等多個小組，舉全院之力加快BG136孵化轉化，項目總成員近80人。

當時，去除BG136中的微量雜質是一個巨大的難題。在中試時，BG136的純度為95％?？蒲腥藛T后來認識到，以此申報化藥還遠遠不夠?！爱旊s質去不掉的時候，我們面臨特別大的壓力，因為去不掉雜質，就無法制備原料藥。沒有原料藥，后續(xù)的制劑制備、毒性研究等都無法開展。”趙峽說，在他們遲遲沒有找到解決辦法時，海藥院出現(xiàn)了一些質疑的聲音，認為“他們如果不跟外界合作，自己根本解決不了這個問題”。

趙峽聽在耳中，急在心里。他一面帶領小組成員加快攻關，一面尋求外界合作。當外部機構了解到BG136是結構復雜的海洋糖類藥物，相關研究工作沒有前例可循、需要從頭做起時，紛紛表示承接不了。這讓趙峽開始意識到，真正源頭性、創(chuàng)新性的新藥研發(fā)，關鍵性問題只能靠自己，是無法完全依靠外部力量的。

去除BG136中的雜質，其實歸根結底要落實到制備工藝、結構分析和質量控制等各個環(huán)節(jié)的密切配合和相互啟發(fā)。彼時，負責制備工藝環(huán)節(jié)的李全才博士、負責結構分析（包括雜質分析）環(huán)節(jié)的呂友晶博士和負責質量控制環(huán)節(jié)的胡婷博士組成“無限加班三人行”小組。在趙峽的指導下，他們三人一遍遍調整制備工藝，并根據(jù)BG136結構、藥效質量的細微變化再開展工藝優(yōu)化，尋找相應的策略去除雜質，最終使BG136的純度超過98％，有效解決了雜質的去除問題，具備了生產(chǎn)原料藥的條件。

2019年上半年，BG136項目轉到正大制藥（青島）有限公司聯(lián)合孵化，正式開展BG136原料藥生產(chǎn)。“當時，我們采用三班倒、24小時不間斷的工作方式，調動了一切可支配人員，歷經(jīng)兩個月時間，把5批次原料藥生產(chǎn)了出來，比國家要求的最低生產(chǎn)批次多了兩批?！崩钊耪f，后來發(fā)現(xiàn)，也正是因為多生產(chǎn)了兩批次，當BG136第一次申請臨床失敗后，后續(xù)的補充研究有了充足的原料藥來源。

補充研究

制備出BG136原料藥后，海藥院多個小組密切配合，全面完成了BG136系統(tǒng)藥學、藥效學、藥理毒理學及作用機制研究。2020年9月，科研人員第一次向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）提交了BG136臨床試驗申請。但幾乎沒有人能想到，本次申請沒有獲批通過，CDE提出了大量意見，科研人員不得不補充研究。

未獲批通過的原因是多方面的。在于廣利看來，國家新藥評審專家對BG136交織著興奮且慎重的感情。所謂興奮，主要來自于BG136作為免疫抗腫瘤藥物治療方式的先進性。近年來，針對各種惡性腫瘤的防治，各國均在積極尋找新方法，腫瘤免疫治療由于具備良好的臨床療效成為繼手術和放化療之后的新治療模式。特別自2018年免疫抗腫瘤理論獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎后，免疫抗腫瘤新藥開發(fā)就成為熱點。走在國際前沿的BG136，自然備受期待。而所謂慎重，主要在于BG136是國際首個免疫抗腫瘤海洋多糖藥物，且是注射藥物，我國近15年來沒有該品種的申報，它的創(chuàng)新性，為申報和審批帶來了一定難度。

BG136是按照化藥申報的。不過，與傳統(tǒng)的化藥（小分子藥物）不同，BG136是大分子藥物，雖然結構明確，但其產(chǎn)品質量會隨制備工藝的變化而變化，進而影響藥性?！暗谝淮紊陥笈R床時，我們按照要求對BG136開展了一個批次樣品的結構分析。但考慮到BG136的特殊性，CDE要求我們對BG136開展多批次樣品的結構分析，對多批次樣品的組分、質量屬性開展對比研究，確保能夠生產(chǎn)出質量穩(wěn)定、藥性相同的高水平產(chǎn)品?！盉G136項目注冊管理小組主要承擔資料匯總、臨床申報工作的負責人賽向陽說，本著“安全有效、質量可控”原則，CDE對BG136還提出了其他意見，目的是讓BG136能夠充分體現(xiàn)國家一類創(chuàng)新藥物的水平。他們收到意見后，再反饋給藥學研發(fā)等小組，進一步深化研究。

BG136是注射藥物，特定雜質的結構特性需要明確、含量需要限定且需要提供安全性數(shù)據(jù)支持。當時BG136中存在一個含量約1％的雜質，一直未能確定其結構，評審專家擔心這個雜質可能存在致人過敏等風險。呂友晶介紹，為了解決該問題，科研人員利用先進的高分辨質譜與核磁共振波譜技術等手段，最終明確該雜質是一種安全性較高且結構與BG136類似的成分，打消了評審專家的顧慮。與此同時，科研人員把前期制備的5批次BG136原料藥以及兩批次對照品，全部進行了結構分析，用大量數(shù)據(jù)驗證了其質量的一致性與可控性。

兩年時間里，科研人員通過對BG136項目深化研究，建立了國際領先的質量標準，保證了BG136原料藥及其制劑的制備工藝穩(wěn)定性、產(chǎn)品質量可控性、藥物有效性與安全性。正大制藥（青島）有限公司總裁王明剛表示，BG136不僅在抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉移方面具有明顯的效果，而且能有效減少放化療藥物引起的白細胞和血小板數(shù)量下降這一副作用。對比國際同類藥物，BG136的質量穩(wěn)定性、安全性更優(yōu)，免疫抗腫瘤活性更強。

進入臨床

2022年8月，由海藥院、中國海洋大學、正大制藥（青島）有限公司聯(lián)合研發(fā)的BG136開啟第二次臨床試驗申報。經(jīng)專家咨詢和答辯，最終在2022年12月通過審查，獲批臨床?；厥讈砺?，BG136的基礎研究可以追溯到2004年于廣利主持承擔的國家自然科學基金“具有抗癌活性真菌糖肽鏈細微結構研究”項目，到2022年進入臨床，已經(jīng)長達18年。

這是一個錘煉隊伍的過程。海藥院的諸多科研人員表示，通過參與BG136項目，對國家一類新藥研發(fā)特別是大分子藥物研發(fā)有了更深入的認識，為后續(xù)相關項目的開展筑牢了根基。這是一個來之不易的成果。BG136項目的規(guī)劃者、“藍色藥庫”開發(fā)計劃的倡導者管華詩認為，BG136是多學科交叉融合、“政產(chǎn)學研金服用”協(xié)同推進的結果，不僅初步形成了中國特色海洋生物醫(yī)藥研發(fā)技術體系，也在破解海洋科技成果轉化難題方面發(fā)揮了一定的示范作用，向著實現(xiàn)“藍色藥庫共同夢想”的目標邁出了堅實有力的步伐?！癇G136是繼藻酸雙酯鈉片（PSS）、甘糖酯（PMS）和甘露特鈉膠囊（GV－971）之后，我國‘藍色藥庫’開發(fā)的又一實質性進展，隨著臨床研究的深入開展，越來越明確的藥效和作用機制將被闡明，有望為廣大癌癥患者帶來福音?！惫苋A詩說。

2022年6月，管華詩被聘為海藥院名譽院長，在海洋藥物研發(fā)領域“退而不休”。國際歐亞科學院院士杜冠華被聘為海藥院第二任院長，開始“執(zhí)掌”海藥院發(fā)展。杜冠華說，從前期的研究結果來看，他對BG136的未來充滿信心。根據(jù)藥物研究規(guī)則，今年他們將推進一期臨床試驗，評估BG136在健康人體內的代謝過程和安全性。“我們有信心今年完成一期臨床試驗。在一切順利的前提下，預計2024年完成二期臨床試驗，2025年完成三期臨床試驗?！倍殴谌A介紹，如果BG136效果特別突出，他們可以申請國家綠色通道，時間還能縮短，“所以，時間并不固定，我們將努力推進。”

新藥研發(fā)，是一個漫長的過程。BG136進入臨床試驗階段，邁出了萬里長征第一步。BG136臨床試驗獲批時，海藥院執(zhí)行院長張棟華寫過這樣一段話：新藥研發(fā)風險變幻莫測，頭頂是天堂，腳下可能就是墳墓。但是，有些路，即使荊棘滿地，也要勇敢甚至孤獨地走下去，這是做藥人的社會責任與使命擔當。

從海洋中尋找新的藥物，被認為是新世紀解決人類健康問題的新希望。向海問藥，青島已求索半個多世紀，如今還在堅定地走下去。