歷時22年！他終于攻破“記憶殺手”阿爾茨海默癥

青島新聞網(wǎng)11月5日訊（記者 韓彤彤 通訊員 陳鷟 曾潔）11月2日，治療輕度至中度阿爾茨海默癥的海洋新藥GV－971（以下簡稱“971”）獲批上市。被“記憶殺手”所困的“蘇大強”們終于有指望了。而在“971”誕生的背后，中國海洋大學院士管華詩率領團隊走了22年。

“意外”結緣褐藻膠

如果說亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，瑪麗·居里發(fā)現(xiàn)鐳都有一定的偶然性，那么管華詩走上研發(fā)海洋新藥“971”也有點“意外”。這個“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結緣。用他自己的話說，這是一個“自然而然的科學發(fā)現(xiàn)過程”。

1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業(yè)留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發(fā)工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現(xiàn)了：每提取1噸碘會產(chǎn)生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產(chǎn)品因為數(shù)量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。管華詩及時捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

在做硫酸鋇制劑工藝實驗的過程中，為了降低制劑的粘稠度，他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后粘結現(xiàn)象瞬間消失。這個偶然的發(fā)現(xiàn)極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結現(xiàn)象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質(zhì)研制成防治心腦血管病的新藥？意外的發(fā)現(xiàn)和設想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界，開始了海洋藥物的研究。

1985年8月，管華詩團隊研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產(chǎn)。這是我國第一個現(xiàn)代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研制了PSS的二代產(chǎn)品甘糖酯。

1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統(tǒng)的成藥性研究?！?71”名稱來源，還原和反映了“971”發(fā)現(xiàn)過程。

“糖”研究成果的啟迪

早在20世紀60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由于海洋生物采樣困難，分離和生物試驗工序繁雜，導致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現(xiàn)實”的疑問。發(fā)現(xiàn)褐藻膠等海洋多糖物質(zhì)的特性，立項研發(fā)“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰(zhàn)。

在以后幾年中，“971”獲得包括中國在內(nèi)的20余個國家或地區(qū)的專利授權。2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

階段性成功引發(fā)了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考?！叭祟惖慕】翟从谌说恼w性，人體本身就是一個極其復雜的有機系統(tǒng)，越是多病因、疑難、復雜的病，越需要復雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處?！?010年，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術（糖庫構建）與應用開發(fā)”，獲得2009年度國家技術發(fā)明一等獎。

“高校－科研院所－企業(yè)”尋求最佳“合伙人”

化合物發(fā)明專利的成功申請，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁復的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默癥患者的“971”能否達到預期的效果呢？

此時，由于科研資金所限，這一研究項目開始在全球范圍內(nèi)尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8，100萬美元（合同額）獲得了“971”全球實施許可選擇權。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內(nèi)獨占許可實施，并與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發(fā)合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權利義務。

管華詩說，新藥創(chuàng)制是一個復雜而漫長的系統(tǒng)工程?！?71”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯(lián)合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協(xié)同創(chuàng)新的結果，是“高校－科研院所－企業(yè)”協(xié)同攻關、合作共贏的典范。

打造中國的“藍色藥庫”

自2005年9月，管華詩團隊就構建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎原料，目前已制備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。這些寡糖化合物中，有70％是世界范圍內(nèi)的首次發(fā)現(xiàn)，中國科學家為世界海洋糖類物質(zhì)的探索，做出了中國的貢獻。

2016年，管華詩倡導發(fā)起中國“藍色藥庫”開發(fā)計劃，即在全球近80年海洋藥物研發(fā)經(jīng)驗與成果基礎上，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標，以創(chuàng)制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統(tǒng)、全面、有序開發(fā)。

“我們需要關鍵技術，但更需要的是將這些技術產(chǎn)業(yè)化的條件”，深入?yún)⑴c了海洋糖類物質(zhì)科研成果產(chǎn)業(yè)化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現(xiàn)頻率仍然太慢，生物研究與化學研究發(fā)展不匹配，影響著臨床的進度，一定程度上延緩了藥物盡快服務于人類的速度。

2019年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，成立了專注于“藍色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學研合作平臺。他激動地對媒體記者地說：“我今年正好 80歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經(jīng)開始了‘藍色藥庫’聚集開發(fā)模式，實現(xiàn)了產(chǎn)學研一個嶄新的合作模式。它不是一個項目，也不是一年兩年，而是長期的一個合作的模式，目標是實現(xiàn)‘藍色藥庫’的有序開發(fā)！”